医療従事者・研究者用ノート

慢性疼痛とアルツハイマー病

本日は、慢性疼痛とアルツハイマー病の関係性について過去の先行研究から病理学的変化について議論している論文を紹介します。

タイトル：The link between chronic pain and Alzheimer’s disease.

著者：Cao S, Fisher DW, Yu T, Dong H.

雑誌：Journal of Neuroinflammation. 2019;16(1):1-11.

3ヶ月以上持続する痛みと定義される慢性疼痛は高齢者に非常に多く、高齢者の慢性疼痛の有病率は38.5%であると報告されている¹⁾。

慢性疼痛は感覚過程の異常であると理解されているが、認知機能、情動機能、社会的背景との関連性も高いことが明らかになっている²⁾。

中枢神経系は疼痛の慢性化のプロセスに重要であり、さらに認知や感情処理にも影響を与えていることがヒトおよび動物実験で明らかにされている^3,4)。これらの知見から慢性疼痛と認知機能間に深い関係性が存在すると考えられる。

アルツハイマー病は神経変性疾患であり、認知障害や行動障害を特徴とする認知症の最も一般的な形態であるが、慢性疼痛を共存することが多い。アルツハイマー病患者の慢性疼痛の有病率は45.8%であると報告されている⁵⁾。しかし、アルツハイマー病患者は健常者と同じように痛みの程度を上手く伝えられなかったりすることが多く、痛みを過小評価されることが多いが⁶⁾、痛みの強さと認知症の重症度との間に正の相関があることがいくつかの論文で報告されている^7,8,9)。

しかし、慢性疼痛とアルツハイマー病の関係性についての明確な機序は明らかでない。

本研究では、病理学的変化について過去の先行研究を基に慢性疼痛とアルツハイマー病の病理学的なメカニズムを議論する。

神経画像的所見

慢性疼痛患者の認知の低下は、灰白質体積の変化に関係していることが示唆されている²⁾。これらの変化した脳領域の多くは、感覚知覚、痛みの情動的要素、認知に関与している。

例えば、扁桃体、嗅内皮質、海馬、海馬傍回、前帯状皮質、視床、島皮質、背外側前頭前野、内側前頭前野、の灰白質量が変化していることが明らかになっている^10-14)。

これらの慢性疼痛患者で灰白質に変化があった領域の一部は興味深いことにアルツハイマー病における初期の変性部位と一致している。慢性疼痛とアルツハイマー病には異なる（それぞれ独立した）病理学的機序が存在し、灰白質体積の減少が生じていることが考えられるが、これら２つの病態は、神経変性と認知の低下を相乗的に増加させる相互作用が存在している可能性が考えられる。

青斑核ノルアドレナリン神経細胞の影響

図１は慢性疼痛によるアルツハイマー病発症のメカニズムを示している。

青斑核は脳幹にあるノルアドレナリン作動性ニューロンを含む神経核である。このノルアドレナリン作動性ニューロンシグナルの変化がミクログリアの機能不全に寄与している可能性が報告されている¹⁵⁾。

慢性疼痛がノルアドレナリン作動性ニューロンシグナル伝達の機能不全とそれに続くミクログリア活性化誘発性神経炎症を引き起こし、それを介してアルツハイマー病の病態を悪化させる可能性がある。

つまり、慢性疼痛により、青斑核ノルアドレナリン作動性ニューロ系を病的に活性化させることにより、前頭前野や海馬などの脳領域でノルアドレナリンの放出を増加させる。これは慢性疼痛によるミクログリアの炎症性活性化の一因であるか考えられるが、この炎症性活性化がこれらの脳領域のαβ食細胞の減少、タウ・タンパク質の増加、シナプス機能の低下、サイトカイン誘発性ニューロンの死などのさまざま要因によってニューロン自体が死ぬことでアルツハイマー病の病態が悪化する可能性が考えられる。

参考文献

1. Larsson C, Hansson EE, Sundquist K, Jakobsson U. Chronic pain in older adults: prevalence, incidence, and risk factors. Scand J Rheumatol. 2017;46:317–25.
2. Malfliet A, Coppieters I, Van Wilgen P, Kregel J, De Pauw R, Dolphens M, Ickmans K. Brain changes associated with cognitive and emotional factors in chronic pain: a systematic review. Eur J Pain. 2017;21:769–86.
3. Nishioka K, Hayashi T, Suzuki M, Li Y, Nakayama S, Matsushima T, Usui C, Shibata N, Motoi Y, Tanaka R, et al. Fibromyalgia syndrome and cognitive dysfunction in elderly: a case series. Int J Rheum Dis. 2016;19:21–9.
4. Tajerian M, Leu D, Zou Y, Sahbaie P, Li W, Khan H, Hsu V, Kingery W, Huang TT, Becerra L, Clark JD. Brain neuroplastic changes accompany anxiety and memory deficits in a model of complex regional pain syndrome. Anesthesiology. 2014;121:852–65.
5. van Kooten J, Binnekade TT, van der Wouden JC, Stek ML, Scherder EJ, Husebo BS, Smalbrugge M, Hertogh CM. A review of pain prevalence in Alzheimer’s, vascular, frontotemporal and lewy body dementias. Dement Geriatr Cogn Disord. 2016;41:220–32.
6. Cravello L, Di Santo S, Varrassi G, Benincasa D, Marchettini P, de Tommaso M, Shofany J, Assogna F, Perotta D, Palmer K, et al. Chronic pain in the elderly with cognitive decline: a narrative review. Pain Ther. 2019;8(1):53–65.
7. Rajkumar AP, Ballard C, Fossey J, Orrell M, Moniz-Cook E, Woods RT, Murray J, Whitaker R, Stafford J, Knapp M, et al. Epidemiology of pain in people with dementia living in care homes: longitudinal course, prevalence, and treatment implications. J Am Med Dir Assoc. 2017;18:453.e451–6.
8. Whitlock EL, Diaz-Ramirez LG, Glymour MM, Boscardin WJ, Covinsky KE, Smith AK. Association between persistent pain and memory decline and dementia in a longitudinal cohort of elders. JAMA Intern Med. 2017;177:1146–53.
9. Scherder EJ, Eggermont L, Plooij B, Oudshoorn J, Vuijk PJ, Pickering G, Lautenbacher S, Achterberg W, Oosterman J. Relationship between chronic pain and cognition in cognitively intact older persons and in patients with Alzheimer’s disease. The need to control for mood. Gerontology. 2008;54:50–8.
10. Busatto GF, Diniz BS, Zanetti MV. Voxel-based morphometry in Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother. 2008;8:1691–702.
11. Kang D, McAuley JH, Kassem MS, Gatt JM, Gustin SM. What does the grey matter decrease in the medial prefrontal cortex reflect in people with chronic pain? Eur J Pain. 2019;23:203–19.
12. Zhang Y, Yu T, Qin B, Li Y, Song G, Yu B. Microstructural abnormalities in gray matter of patients with postherpetic neuralgia: a diffusional kurtosis imaging study. Pain Physician. 2016;19:E601–11.
13. Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, Harden RN, Parrish TB, Gitelman DR. Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. J Neurosci. 2004;24:10410–5.
14. Mutso AA, Radzicki D, Baliki MN, Huang L, Banisadr G, Centeno MV, Radulovic J, Martina M, Miller RJ, Apkarian AV. Abnormalities in hippocampal functioning with persistent pain. J Neurosci. 2012;32:5747–56.
15. Gyoneva S, Traynelis SF. Norepinephrine modulates the motility of resting and activated microglia via different adrenergic receptors. J Biol Chem. 2013;288:15291–302.